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徐善慧教授:寻找变与不变的平衡点,改变3D生物打印
2016-08-27  来源:捷诺飞  作者:捷诺飞

引言

在第一届Regenovo生物3D打印学术论坛上,台湾大学组织工程与3D列印中心主任徐善慧教授分享了其团队在水性高分子材料用于3D生物打印方面的一些研究成果。


 

     

工业上有很多种3D技术,但并不是都能够应用于生物医学。因此生物医学中除了用一些硬组织材料,就是一些镭射技术,有机材料比较常见的是SLAFDM和LFDM,最简单的是挤压成型的方法。一般的3D打印材料可以大致分为无机材料和有机材料两大类,今天我主要针对有机材料的部分。


低温加工水性材料的出现


有机材料的好处就是加工方式很多,目前在产业界用得最多的是聚乳酸(PLA)和丙烯晴-丁二烯苯乙烯共聚物(ABS),他们的差异在于ABS是不能分解的。


高分子3D打印材料最流行是ABS,他的加工性能很好,但是他的问题在于它的一般加工方式是高温,在打印的时候会有味道,这个味道与他的挥发性有关,因此近年来受欢迎程度不及PLA。如果用高温加工,PLA和PCL都会发生水解,因此打印出的东西跟原料是不一样的,这就限制了在医疗领域的应用,因此我们在2001年开始就决定不用高温来做PLA和PCL的打印,因为打印完以后,原料的水解程度都不一样。因此后来我们改用溶剂的方法,在低温下来加工。


高分子的好处在于他除了可以用熔融加工之外,还可以用溶剂加工,溶剂就可以用低温,但是溶剂大部分都是有毒的,PLA、PCL的溶剂通常有1,4-二噁烷、二氯甲烷、三氯甲烷。水性打印材料做到了绿色环保,不仅是对外环保,对人体也是安全的,不用担心当生物打印支架的孔隙度高的时候残余溶剂的安全性。


常用的水性打印材料中,天然高分子的有壳聚糖、明胶等,壳聚糖以液体冷冻沉积方式成型,但是他性质较脆,明胶以光固化方式成型,用光固化的好处是容易成型,但是会存在自由基,如果打印的是细胞,不同的细胞吃掉自由基的程度不同,因此系统换了细胞之后,就需要调整,而且细胞的存活率会受到自由基的影响。合成高分子有PEG和普朗尼克,它们的优点在于灵活的可修饰性,但是它们不能生物分解,只能溶解,因此只有在小分子的时候可以溶解,然后被排出体外。


改善方案

1、水性生物可降解有机弹性体的3D打印技术


我们把PCL或者PLA这种可分解的聚酯引入到PU这个高分子的R端,接着经由一些小分子合成技术做自乳化,在这里引入带负电的物质,可以把它做成带负电的纳米弹性体,然后就可以简单地利用水性低温的系统来物化成型。这就是我们的打印系统,大概在-20~-30℃的低温情况下就可以快速地进行打印。


那为什么我们可以做这件事呢?原因就是,我们打印出来的东西里面有大堆PU的纳米弹性体,每一个纳米弹性体大概有200-300的高分子链,每条链带分子量是10万,所以整体有1000万的分子量,所以它相当于一个纳米的橡胶,虽然是纳米级别的,但是仍然有弹性体的力学特性。这样的物质有一个好处,就是把它加工之后变成了水不溶性,可以打印出各种大小的目标物质,这些目标物质都是水性的打印材料,但是可以不溶于水。打印出来的软骨,它的压缩性值、各种机械性值、动态机械性值跟天然的软骨是比较类似的。


接下来的问题就是细胞是否可以留在里面。从我们得到的结果来看,细胞在PU里面可以长得比PLGA还要好,原因是PLGA表面都是疏水基团,而我们的PU是水性系统,细胞更容易种进去。所以整体来讲,它的生物相容性是很好的,并且更大的好处是我们可以把生长因子、FTF或者其他药物跟细胞同时打印进去,然后随着时间的推移在体内释放出来。


有人说在平面培养细胞的时候Y27632不会软骨化,但是在三维空间会。所以我们用含有Y27632的打印物来考察释放情况随着时间发生的变化。加Y27632取代TGFβ的好处是,因为TGFβ也是硬骨发育过程中需要的生长因子,所以一直释放TGFβ会走向硬骨化,但是如果用Y27632是不会的。我们看到的结果是在三天之后干细胞都可以达到一个有效浓度,这也就意味着可以聚集然后软骨化。


基因表现也都显示出把细胞种进我们打印出来的生物支架里之后,会有最好的软骨化,蛋白质表现层面也都呈现同样情况。


2、水性生物可降解水凝胶的生物打印材料


我们制成的水性材料有一个最大的缺点,就是当我们要连细胞和组织一起打印出来的时候,细胞是不太耐冻的。有团队尝试用低温加DMSO来保持细胞的活性,但是不太成功。我们希望用温感或是光固化去折中或者修改我们这些材料,希望可以把它做成一个水凝胶的打印材料。


在文献里面有很多人都讲过不同的技术,但是大部分材料都还不能满足打印的时候让它变形,打印完了之后又不变形的要求。


我们之前把同样的PU材料在改了一些R端的比例之后,发现这些纳米弹性体变成凝胶了,而且这个凝胶的状况是不可逆的,能够含住细胞。PU的水溶液好处就在于可以直接调节其中的固体成分,来改变整体的化学结构,从而改变硬度。所以可以看到,生物打印技术的发展中,流变学绝对是非常重要的一个参数,而我们的材料是可以改变流变学性质的。


3、生物打印的未来发展还需要解决什么问题?


我认为在未来,多细胞多材料当然要配上多喷头的设计,会使打印得到发展。


另外一个非常重要的就是血管网络形成。软骨没有血管,所以好做,但是很多组织都要血管。这个也是未来的一个方向,你如果要打印器官,尤其是肾脏、肝脏这种大型组织,血管网络的形成是非常重要的一个瓶颈。


3D生物打印到目前还有很多的改进空间,这部分我相信是有机高分子材料能够贡献的,主要的原因在于它有可能实现形变的时候可以形变,而打印完了又可以保持不变,并且能够保护细胞使其存活。


小结


(1)新型的有机高分子打印材料墨水仍在发展中,希望全世界都在这个领域能够崭露头角;

(2)打印的设备,不管是高温控制还是光交联的平台,在设计的时候要跟新颖的墨水材料能够彼此配合;

(3)希望能够在生物墨水流变学上面找到一个平衡点,让生物墨水有一天能够很好地把组织和细胞打印出来。

 

第一届Regenovo生物3D打印学术论坛由浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室主办;杭州捷诺飞生物科技有限公司承办;火石创造媒体支持



 

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